Đã bao giờ bạn cảm thấy rất đói bụng đến nỗi phải ăn chính bộ phận cơ thể của mình chưa? (Tất nhiên, câu trả lời hợp lý phải là Không). Nhưng thật bất ngờ, cơ thể của bạn thật sự đã “ăn” lấy chính nó đấy, nhưng chỉ ở mức độ tế bào thôi! Hiện tượng này còn được gọi là autophagy, nghĩa là sự tự thực bào.
Autophagy - Tự thực bào là một quá trình mà trong đó tế bào “ăn” các thành phần của chính nó. Đây là một cơ chế dị hóa cơ bản, liên quan đến sự thoái hóa những thành phần không cần thiết hoặc các thành phần bị rối loạn chức năng trong tế bào, thông qua hoạt động của lysosome. Do đó, quá trình này liên quan đến việc cung cấp các vật liệu trong tế bào chất cho các lysosome trong sự thoái hóa của tế bào. Đối với việc xử lý chất thải tế bào, hoạt động của lysosome là rất quan trọng.
Autophagy - Hình minh họa
Chắc hẳn bạn vẫn còn thắc mắc – Tại sao tế bào lại “ăn” chính nó? Sự thật là mỗi thành phần trong tế bào đều có nhu cầu riêng. Càng có nhiều bào quan trong tế bào, thìsự trao đổi chất sẽ càng lớn và tế bào sẽ cần nhiều năng lượng hơn. Do vậy, khi có sự thiếu hụt chất dinh dưỡng, hoặc cơ thể không có khả năng duy trì đủ sự trao đổi chất, các tế bào sẽ bắt đầu tiêu diệt các thành phần bên trong nó để làm giảm sự trao đổi chất thấp nhất đến mức cơ thể có đủ khả năng cung cấp năng lượng. Nhu cầu dinh dưỡng cũng giảm dần để phù hợp với nguồn dinh dưỡng mà tế bào nhận được.
Các mức độ tự thực bào
Có nhiều loại bào quan khác nhau có thể được tiêu hủy thông qua quá trình autophagy, và điều này dẫn đến nhiều mức độ autophagy.
Hình 1. Các mức độ của sự tự thực bào
Nếu autophagy liên quan đến ty thể (mitochondria), nó được gọi là mitophagy, nếu liên quan đến peroxisome – nó được gọi là pexophagy; tương tự với protein aggregates - aggrephagy, glycogen - glucophage, lipid - lipophagy.
Đáng chú ý nhất là xenophagy, sẽ được giải thích chi tiết ở phần sau.
Các loại tự thực bào
Lưu ý là cần phân biệt các mức độ tự thực bào và các loại tự thực bào. Các mức độ tự thực bào cho biết các chất đặc biệt sẽ bị phá vỡ trong quá trình tự thực bào, còn các loại tự thực bào đề cập đến cơ chế mà quá trình tự thực bào xảy ra.
Có ba cơ chế chủ yếu của sự tự thực bào:
1. Tự thực bào qua trung gian chaperon - Chaperone-mediated Autophagy
Đây là cơ chế vận chuyển trực tiếp một protein hay phân tử qua màng lysosome và vào bên trong lysosome bằng protein chaperone trên vách của màng lysosome. Đây là loại autophagy rất đặc hiệu, do được xác định hoàn toàn bởi một phức hợp được gọi là phức hợp hsc70. Tổ hợp nhận biết hsc70 có mặt trên chaperone hsc70 của lysosome, và nếu các protein cần tiêu hủy tiếp xúc với chaperone có chứa một vị trí nhận biết hsc70 thì nó sẽ nhanh chóng mang protein đó đến lysosome, nơi có một thụ thể với chaperone này và chuyển các protein hoặc phân tử qua màng và vào bên trong lysosome.
Hình 2. Cơ chế tự thực bào qua trung gian chaperon.
1. Nhận diện protein cần tiêu thụ; 2. Chaperon mang đến và bám vào lysosome; 3. Chaperon rời khỏi, protein được duỗi thẳng; 4. Chuyển vị protein vào bên trong lysosome; 5. Phân giải protein (Nguồn: Wikipedia).
a) Microautophagy
Sự tự thực bào theo cơ chế này sẽ “nhấn chìm” trực tiếp các chất cần phân hủy vào bên trong lysosome qua các ống trên màng của bào quan này. Điều này đồng nghĩa với việc lysosome tự hút các chất gần nó vào bên trong để phân giải.
b) Macroautophagy
Đây là một cơ chế cơ bản và cổ điển, nó cũng được xem như là loại tự thực bào lớn và quan trọng nhất. Nó liên quan đến việc cô lập và vận chuyển các phần của bào tương về lysosome trong một bóng màng đôi được gọi là thể tự thực bào (autophagosome).
Hình 3. Microautophagy và Macroautophagy
(Nguồn: researchgate)
Hình 4. So sánh ba cơ chế tự thực bào
(Nguồn: researchgate)
Cơ chế của Macroautophagy:
Macroautophagy, hoặc đơn giản là autophagy là cơ chế chủ yếu của sự phá hủy các bào quan, có thể dễ dàng được đơn giản hóa thành một số bước sau:
- Sự hoạt hóa của một phức hợp khởi đầu dẫn đến sự hình thành của một lớp màng cách ly, được gọi là một phagophore. Quá trình này được kích thích bởi các yếu tố môi trường thúc đẩy sự autophagy, giống như lúc đói. Điều này sẽ kích hoạt phức hợp khởi đầu- một tổ hợp 4 loại protein kích thích sự hình thành của một phức hợp tạo nhân.
- Sự tạo nhân trong phagophore diễn ra trong thời gian ngắn khi phagophore được lắp ráp.
- Phagophore tiếp tục được lắp ráp và kéo dài.
- Khi phagophore kéo dài, nó từ từ bao lấy các thành phần trong tế bào chất; bao gồm các mảnh vỡ tế bào nhỏ và các bào quan lớn.
- Sự dung hợp của hai đầu của phagophore, dẫn đến sự hình thành autophagosome (thể tự thực bào) trưởng thành. Sự kéo dài và đóng gói các autophagosome phụ thuộc vào hoạt động phối hợp của các hệ thống liên hợp ubiquitin-like, bao gồm một vi ống rất quan trọng liên quan đến chuỗi nhẹ protein 3, LC3. LC3 xác định những nội dung được nạp vào trong autophagosome lúc nó đang được hình thành. Việc tổng hợp LC3 được tăng lên trong các tế bào thực hiện autophagy, và do đó mức độ LC3 là dấu hiệu quan trọng nhất để phát hiện các tế bào đang trải qua autophagy.
- Sự dung hợp của autophagosome với lysosome để tạo thành một autophagolysosome.
- Cuối cùng là sự tiêu hủy các thành phần bên trong autophagolysosome và khi đó lớp màng bên trong hoàn thành sự macrophagy
Sự hình thành autophagosome được cho là giai đoạn quan trọng nhất của macroautophagy. Quá trình này được điều hòa bời nhiều gen liên quan tới autophagy hoặc Atgs.
Thông thường, autophagosomes cần có LC3 để nhận biết thành phần mà chúng mang đi, và việc bắt các phân tử này thường là ngẫu nhiên. Tuy nhiên, có vài trường hợp ngoại lệ nhất định, màng autophagosome có thể nhận ra các phân tử nhất định, quan trọng trong số đó là trong con đường Cvt (Cvt pathway) (sẽ giải thích chi tiết trong phần tiếp theo). Nếu màng autophagosome nhận biết hai enzyme, gọi là Ams1 hoặc Ape1, thì các autophagosome không thể kết hợp vào các lysosome, thay vào đó chúng mang các enzyme đến không bào (vacuoles) nơi các enzyme có tác dụng. Điều này cũng được giải thích chi tiết hơn ở hình bên dưới.
Vai trò quan trọng của sự tự thực bào:
Nguyên nhân chính của một tế bào lựa chọn autophagy là khi nguồn cung cấp dinh dưỡng thấp và khi ấy các tế bào phải giảm nhu cầu dinh dưỡng để phù hợp với nguồn cung cấp.
Ban đầu, nếu nguồn cung cấp chất dinh dưỡng chỉ thấp trong một khoảng thời gian rất ngắn, thì hầu hết các phân giải protein được thực hiện bởi hệ thống ubiquitin-proteasome. Nhưng nếu việc cung cấp chất dinh dưỡng bị trì hoãn trong một thời gian dài thì cơ chế autophagy sẽ hoạt động.
Sau khi bào quan bị suy thoái, chúng sẽ không có khả năng chuyển hóa và sẽ bị phân hủy để trở thành nguồn dinh dưỡng cho tế bào tồn tại và hấp thu hiệu quả. Ngoài ra, một số protein và peptide được sản xuất bởi các bào quan hỏng có thể được tái sản xuất thành các sản phẩm quan trọng hơn để thúc đẩy sự sống tế bào, thông qua các quá trình như sản xuất năng lượng, tổng hợp đường và các protein cần thiết hơn. Các nghiên cứu được tiến hành trên các tế bào nấm men đột biến gen quy định autophagy nhận thấy các tế bào này sẽ nhanh chóng chết trong điều kiện dinh dưỡng thiếu hụt.
Các vai trò khác của Autophagy:
1. Xenophagy: Xenophagy là quá trình tế bào loại bỏ đi các mầm bệnh từ bên ngoài cơ thể. Xeno có nghĩa là ngoại, phagy là thực, nên có thể hiểu xenophagy nghĩa đen là ngoại thực bào. Có phải bạn sẽ thắc mắc: “Không phải autophagy là tế bào ăn chính nó hay sao?”. Về cơ bản vẫn như vậy, trừ việc cơ thể chuyển hướng autophagy lên cả các vấn đề hay mầm bệnh từ bên ngoài. Có một điều cần cân nhắc đó là có một số vi khuẩn có thể ngăn cản sự dung hợp của autophagesome (thể tự thực bào) vào lysosome để hình thành phagolysosome. Trong trường hợp này, tác nhân đó có thể tùy ý tàn phá bên trong tế bào. Autophagy qua trung gian xenophagy có thể ngăn chặn điều đó, vì autophagy nhanh chóng được kích thích để tiêu hủy các bào quan bị xâm nhiễm bởi tác nhân bệnh hoặc cả một khu vực nhiễm bệnh trong tế bào. Cơ chế ngăn chặn tàn phá tế bào này dễ dàng được tái lập lại.
2. Vận chuyển: Autophagy cũng cho phép vận chuyển các chất qua con đường Cvt, để trình diện kháng nguyên và nhận diện TLR.
- Đôi khi, autophagy có thể đơn giản được sử dụng như một con đường hay một phương tiện vận chuyển từ bào tương vào không bào hoặc lysosome. Ví dụ tốt nhất về điều này là con đường Cvt trong tế bào nấm men. Ở con đường Cvt trong các tế bào nấm men, hai enzyme không bào quan trọng là Ape1 và Ams1 được tổng hợp trong bào tương. Các enzyme này được "nuốt" vào một khoang có một lớp màng kép, được gọi là autophagosome. Việc sản xuất autophagosome là một bước rất quan trọng của autophagy. Tuy nhiên, các autophagosome trong trường hợp này cung cấp các enzyme đến không bào, thay vì đến các lysosome, do đó cho phép vận chuyển thông qua autophagy.
- Hơn nữa, autophagy đóng một vai trò trong việc trình diện kháng nguyên. Peptide nội sinh có nguồn gốc từ thực bào hoặc bất kỳ sự phân hủy mầm bệnh nào được chuyển đến các phức hợp phù hợp tổ chức lớp II (MHC II) qua autophagy, nơi mà các kháng nguyên được nhận diện bởi các tế bào CD4 + T, một phần quan trọng của các phản ứng miễn dịch.
- Cuối cùng, con đường autophagy được sử dụng để nhận biết virus mạch đơn RNA (ssRNA). Quá trình được điều hòa bởi các thụ thể toll-like (TLRs), là những phân tử quan trọng trong miễn dịch bẩm sinh phát hiện các dấu hiệu về virus để báo hiệu một phản ứng miễn dịch. Một loại TLR được gọi là TLR7 nằm trên endosomes có vai trò nhận biết các sản phẩm của virus được chuyển tới nó từ các autophagosomes trong quá trình autophagy.
Như vậy, có thể xem autophagy, dù liên quan đến quá trình suy thoái, nhưng cũng hoạt động như một con đường sinh tổng hợp và đôi khi chỉ đơn giản là một phương tiện vận chuyển.
3. Cô lập: Trong một số trường hợp, việc cô lập hoặc lưu trữ đơn giản trong autophagosomes mà không gây phân hủy là một quá trình quan trọng.
- Đáng chú ý đặc biệt là khả năng của các tế bào để đáp ứng với sự stress ER (lưới nội chất). Trong trường hợp ER hoạt động quá mức, nó sẽ chuyển hóa cao các sản phẩm mà tế bào không có khả năng xử lý để cân bằng việc cung cấp chất dinh dưỡng. Ngoài ra, ER hoạt động quá mức có thể tạo ra các tín hiệu gây độc tế bào, đó là những tín hiệu có thể làm thay đổi độ pH của bào tương hoặc làm hỏng bào tương. Trong những trường hợp này, sự stress ER có thể được loại bỏ chỉ đơn giản bằng cách nhấn chìm một phần của ER trong một autophagosome. Cách cô lập này giúp loại bỏ sự stress ER và phục hồi chức năng bình thường của tế bào.
- Tuy nhiên, trong thực tế, yêu cầu đầu tiên của autophagy là sản xuất một autophagosome vô hại trước khi nó có thể hình thành các autophagolysosome phân hủy, điểm này có thể dễ dàng khai thác bởi các vi sinh vật nhất định, chẳng hạn như Legionella pneumophila, Coxiella Burnetti, Brucelus abortus và Porphyromonas gingivalis. Những vi khuẩn này ban đầu được lưu trữ trong các thể thực bào (phagosome) từ quá trình thực bào, sau đó khi các thể thực bào này kết hợp với autophagosomes, chúng sẽ được lưu trữ trong autophagosomes. Ở đây, các vi khuẩn có khả năng ức chế sự hợp nhất của các autophagosome vào lysosome, và do đó có một khu vực được bảo vệ tốt, bao quanh khu vực vi khuẩn nhân đôi. Chiến lược sinh tồn này được gọi là kỹ thuật “pregnant pause”.
4. Loại bỏ các phân tử và các bào quan: Loại bỏ các phân tử và các bào quan là một trong những vai trò chính của autophagy. Các protein gấp cuộn sai, bào quan bị hư hỏng và màng tế bào đều bị phân hủy bởi autophagy, mặc dù có một số lượng đáng kể protein gấp cuộn sai cũng bị phân hủy bởi các hệ thống proteasome ubiquitin. Nếu quá trình loại bỏ của mảnh vỡ tế bào và chất thải tế bào không xảy ra đúng cách, thì hậu quả là dẫn đến quá trình lão hóa nhanh chóng, hoặc có những khiếm khuyết, sau đó hai dấu hiệu bệnh lý lớn sau có thể xảy ra:
- Thoái hóa thần kinh: Sự tích lũy các autophagosomes gắn liền với một số bệnh thoái hóa thần kinh như Alzheimer và Parkinson. Nó đã được chứng minh ở chuột bị đột biến gen autophagy khiến chúng mắc một số rối loạn thoái hóa thần kinh. Điều này là do autophagy có vai trò loại bỏ protein khiếm khuyết liên quan đến các rối loạn thoái hóa thần kinh, như protein Tau trong trường hợp của bệnh Alzheimer.
- Khối u: Có rất nhiều nghiên cứu cho thấy autophagy hoạt động giúp ngăn chặn các tế bào khối u. Sự stress chuyển hóa có thể gây hoạt động quá mức ở các cơ chế nội bào và làm tăng khả năng một số đột biến ngẫu nhiên dẫn đến sự hình thành các tế bào khối u. Autophagy, như được giải thích, có thể làm giảm sự stress trong trao đổi chất và giảm khả năng hình thành khối u. Như vậy, có thể nói sự thiếu hụt autophagy có thể dẫn tới sự hình thành khối u.
Tài liệu tham khảo:
"Autophagy", The Art of Medicine, May 24, 2015.
Lược dịch Lê Văn Trình - Lê Phạm Tiến Triều
Biên tập Biomedia Việt Nam
